Cell Death Dis 综述︱任骏团队聚焦线粒体相关内质网膜调节细胞死亡在心血管疾病中的作用机制

撰文︱李艺然

责编︱王思珍

编辑︱查佳雪

线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated membranes，MAMs）表示内质网（endoplasmic reticulum，ER）和线粒体之间的膜性接触位点，它能够介导两个细胞器之间的互相通信。MAMs控制细胞稳态和细胞死亡，其调节的生理事件的变化是细胞凋亡、自噬、程序性坏死、焦亡和铁死亡的常见触发因素[1]。由MAMs控制的死亡信号可能表现为从ER到线粒体的过量Ca²⁺ 转运，分子易位，蛋白质-蛋白质相互作用或脂质代谢[2]。因为MAMs是许多生理活动的独特平台，所以即使轻微破坏其结构也可能引起一系列疾病，包括阿尔茨海默病，帕金森病，癌症，心血管疾病和代谢性疾病（例如肥胖和糖尿病）。特别地，ER-线粒体之间通讯的中断或缺乏对缺血再灌注损伤、心力衰竭、肺动脉高压和动脉粥样硬化等心血管疾病的发病机制至关重要[3-6]，这突显了MAMs在心血管疾病管理中的重要作用和治疗前景。

2022年5月27日，复旦大学附属中山医院心内科任骏教授课题组在Cell Death and Disease上发表了题为“Cell death regulation by MAMs: from molecular mechanisms to therapeutic implications in cardiovascular diseases”的综述。中山医院心内科2022级直博生李艺然为论文第一作者，任骏教授为论文通讯作者。此文章重点关注MAMs调节的细胞死亡与心血管疾病之间的联系及其潜在机制。首先，作者总结了MAMs的分子组成。其次，从Ca²⁺转运、凋亡信号转导、脂质代谢等方面作者阐述了MAMs在多种细胞死亡方式中的调节机制。最后，作者讨论了MAMs在心血管疾病病理机制中的作用，并针对此提出MAMs作为潜在治疗方法的可能性。

MAMs被认为是一个独立的特化细胞区室，其中发生了多种生物事件，包括Ca²⁺ 信号传导，脂质代谢，线粒体动态改变和细胞凋亡[7]。MAMs的组成是高度动态的，包括超过1000种参与这些细胞过程的蛋白质[8]。IP₃Rs（Inositol 1,4,5-triphosphate receptors）是位于ER表面的重要Ca^{2 +}流出通道，介导Ca²⁺从ER管腔转移到细胞质中。VDAC（voltage-dependent anion channel）是位于线粒体外膜（OMM）上的离子通道，参与多种细胞功能，包括代谢、细胞凋亡和Ca²⁺转运。GRP75（glucose-regulated protein 75）将IP₃Rs与VDAC连接起来以维持MAMs架构，更高水平的GRP75有利于更密切的IP₃R-VDAC相互作用。

由Fis1（fission protein 1 homolog）和BAP31（B-cell receptor-associated protein 31）组成的蛋白质复合物ARCosome不仅有锚定能力，而且还在两个细胞器之间传递凋亡信号（图1）[9]。此外，BAP31通过促进线粒体复合物的形成，对自噬和线粒体稳态至关重要；Fis1在线粒体动力学中起重要作用。GTP酶同源蛋白Mfn2（mitofusin-2）通过在OMM中形成Mfn1/2（mitofusin-1/2）的异质或同源二聚体，对维持MAMs结构至关重要（图1）。这种连接不仅控制细胞器之间的距离，还控制ER-线粒体动力学的协调[10, 11]。此外，Mfn2被认为在ER的应激应答中具有作用。PTPIP51（protein tyrosine phosphatase-interacting protein-51），参与未折叠的蛋白质反应和囊泡运输，被认为是VAPB（vesicle-associated membrane protein-associated protein-B）的结合蛋白，也是一种调节细胞发育和肿瘤发生的ER蛋白（图1）[12, 13]。PTPIP51和VAPB之间的连接中断导致MAMs解离，线粒体Ca²⁺摄入和ATP产生异常[14]。

图1 参与维持MAMs的主要蛋白

（图源：Li YE, et al., Cell Death Dis, 2022）

MAMs和细胞死亡

1. 细胞凋亡中的Ca²⁺信号传导

Ca²⁺对于ER和线粒体之间的通讯至关重要，其水平由胞质Ca²⁺储库--肌质网（sarcoplasmic reticulum, SR）或Ca²⁺再摄取泵内质网Ca²⁺ ATP酶（Ca²⁺ reuptake pump sarco(endo)plasmic reticulum Ca^{2 +}-ATPases, SERCA）严格控制。SR/ER释放大量的Ca²⁺，以响应RyR（ryanodine receptor）的电刺激或药物刺激。在VDACs的帮助下，Ca²⁺可以自由地通过OMM，而线粒体内膜（IMM）是不可渗透的，Ca²⁺只能通过线粒体上Ca^{2 +}亲和力相对较弱的MCU（mitochondrial Ca²⁺ uniporter）流入[15]。Ca²⁺是一把双刃剑，它既可以促进细胞代谢也可以引起细胞死亡。高水平和持久的Ca²⁺过载导致细胞死亡。Ca²⁺与亲环蛋白D和ANT相互作用形成mPTP（mitochondrial permeability transition pores）。过量的线粒体Ca²⁺摄取引起mPTP开放，引起线粒体肿胀和OMM破裂。OMM破裂可促凋亡因子释放，例如细胞色素C[16]。

因为线粒体Ca²⁺是诱导细胞凋亡所必需的，所以影响ER到线粒体Ca²⁺转移的因素对这种程序性细胞死亡过程产生影响也就不足为奇了。多种因素通过对IP₃R-GRP75-VDAC复合物直接或间接作用改变线粒体中的Ca²⁺水平（图2）。例如，MAMs中的Akt（serine-threonine protein kinase）可磷酸化IP₃R，从而降低从ER释放的Ca²⁺，并降低细胞对Ca²⁺依赖性凋亡的敏感性[17]。此外，MAMs上的Bcl-2家族成员Bcl-2（B-cell lymphoma 2）可与IP₃R的中心调节域连接，以抑制Ca^{2 +}释放或通过调节其磷酸化间接抑制IP₃Rs。相反，Bcl-2家族的促凋亡蛋白Bax（Bcl-2-associated X protein）和Bak（Bcl-2 antagonist killer），通过与IP₃R1结合并取代Bcl-2来调节ER Ca²⁺水平。

SERCA是负责ER中Ca²⁺摄取的主要泵，MAMs中多种蛋白质调节其功能（图2）。随着MAMs中的重新定位，p53改变SERCA氧化还原状态并刺激其功能，从而增加ER Ca²⁺水平和Ca²⁺转移到线粒体以引起Ca²⁺过载。Bcl-2可以直接与SERCA互作下调其活性，从而抑制ER中的Ca²⁺富集[2]。此外，ER到线粒体Ca²⁺的转移可以通过MAMs中ER和OMM之间的距离进行调节。如果ER和线粒体之间的间隙约为15 nm，则会导致Ca²⁺转移效率升高。如果间隙限制在5nm，则会导致Ca²⁺转移的效率降低[18]。

2. 控制MAMs相关细胞凋亡的其他分子

PACS2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2）是一种位于ER表面的蛋白，参与调节脂质代谢，ER稳态和ER-线粒体互作，PACS2还参与MAMs中的凋亡信号传导。此外，Bcl-2家族的Nix（Nip3-like protein X），可根据它位于线粒体还是ER来诱导细胞死亡。线粒体靶向的 Nix引起 Bax/Bak依赖的OMM 通透性增强、细胞色素C 释放、半胱天冬酶活化和细胞凋亡。相反，靶向ER的Nix触发mPTP开放，导致ATP丢失，线粒体肿胀，OMM破裂和细胞色素C释放。这些变化属于一种程序性坏死的细胞死亡形式[19]。

有趣的是，由于Drp1（dynamin-related protein 1）从细胞质大量募集到OMM上，线粒体裂变程度在细胞凋亡过程中增高。此外，Drp1促进Bax寡聚化，从而有利于细胞凋亡[20, 21]；Drp1还在心肌细胞焦亡中发挥作用。在机制上，蒽环类药物阿霉素通过半胱天冬酶-1依赖型模式促进NOX（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases）1和NOX4的表达，并通过Drp1活化诱导线粒体裂变，导致NLRP3（NACHT, LRR, and PYD domain containing protein 3）在心肌细胞中引起炎症小体介导的焦亡。这些发现表明了NLRP3炎症小体和焦亡作为蒽环类药物心脏毒性治疗靶点的前景[22]。

3. MAMs和自噬

MAMs与自噬密切相关，Mfn2耗竭被证明能改变ER-线粒体的接触位点，并伴有自噬体的生成受损；此外，mTORC2作为自噬的主要调节剂也存在于MAMs中[23]；VAPB-PTPIP51复合物也可调节自噬。选择性自噬最常见的形式是线粒体自噬，位于受损线粒体OMM中的PINK1（PTEN-inducible putative kinase 1）促进Parkin（Parkinson juvenile disease protein 2）从细胞质转移到OMM，泛素化OMM蛋白Mfn2和VDAC，因此促进线粒体降解[24, 25]。据报道，缺氧诱导的FUNDC1（FUN14 domain containing 1）驻留在OMM中，可作为线粒体受体，招募自噬体并导致线粒体降解以响应缺氧。此外，FUNDC1还可以在MAMs中招募Drp1，在缺氧条件下促进线粒体裂变和线粒体自噬[26]。

4. 脂质代谢与细胞死亡的关系

MAMs在脂质合成中起着至关重要的作用，并含有磷脂合成中的多种关键酶。某些脂质代谢物可以影响细胞的命运，其中神经酰胺是最典型的。神经酰胺在应激情况下可通过鞘脂酶由鞘磷脂快速合成[27]。其聚集直接或间接地调节参与细胞凋亡的分子，也有助于在OMM上形成孔隙，诱导促凋亡因子的胞质释放，并将应激信号从ER传递到线粒体（图2）[28, 29]。此外，神经酰胺是程序性坏死中具有多效性的第二信使。根据被氧化的磷脂的类型，在MAMs上产生的死亡信号也可能诱导细胞凋亡或铁死亡。MAMs脂筏也认为是自噬过程中的重要参与者。

图2 MAMs中主要的促凋亡和抗凋亡分子

（图源：Li YE, et al., Cell Death Dis, 2022）

MAMs调节细胞死亡在心血管疾病和治疗中的作用

1. 缺血再灌注 （ischemia-reperfusion, I/R）

I/R损伤引起心肌细胞的ER应激和线粒体损伤，可导致冠状动脉疾病的高患病率[30, 31]。在心脏 I/R 损伤中，通过线粒体自噬降解长寿命或受损的线粒体对维持心肌健康至关重要。MAMs在管理mPTP开放方面具有关键作用，mPTP开放是再灌注损伤期间心肌细胞死亡的主要介导者[32]。存在于线粒体基质中的亲环蛋白D在调节mPTP开放和坏死中起至关重要的作用。PTPIP51是一种线粒体蛋白，通过增加SR和线粒体之间的距离，促进线粒体Ca²⁺ 的流入和凋亡，PTPIP51或VAPB的下调通过降低线粒体Ca²⁺ 来诱导自噬，以防止I/R损伤。此外，因为 SERCA 与心肌细胞中的细胞质 Ca²⁺、线粒体裂变和线粒体 ROS 呈负相关，调节 SERCA 功能的操作可能与心肌对I/R激发的易感性密切相关。

线粒体动力学通过调节mPTP在I/R中也起着至关重要的作用[15, 31]。缺血条件下线粒体网络的碎片化与细胞死亡的增加有关。通过灭活Drp1抑制线粒体裂变降低了HL-1细胞对mPTP开放的敏感性，并减少了I/R诱导的细胞死亡。Mfn1/2敲除可能在短期内有效缓解心功能不全。然而，长期Mfn2缺失被证明会导致自噬和线粒体融合的抑制，从而导致心功能不全[33]。图3概述了参与I/R心脏损伤的MAMs结构，表1总结了它们的功能。 

2. 心力衰竭

心力衰竭是一种复杂且进行性疾病，图3总结了作为心力衰竭潜在治疗靶点的主要MAMs分子。阻断CaSR（calcium-sensing receptor）可减少细胞间Ca^{2 +}传递，线粒体Ca^{2 +}过载和细胞凋亡。线粒体Ca^{2 +}的流入也被控制线粒体自噬的OMM蛋白FUNDC1干扰，心衰患者表现为FUNDC1表达降低。实验证明FUNDC1的缺乏加剧了高脂肪饮食小鼠的心脏重塑和收缩功能降低[34]。参与心衰的另一个MAMs分子是Sig-1R（Sigma-1 receptor），它通过促进线粒体Ca^{2 +}转移和ATP产生，抑制血管紧张素II引起的肥大和心肌细胞损伤[35]。在动物模型中，氟伏沙明具有高Sig-1R亲和力，改善了心力衰竭和心功能不全[36]。

心肌肥厚适应不良会导致心力衰竭和各种功能恶化，包括异常的线粒体动力学。大量证据已经确定了心力衰竭的体内和体外模型中Mfn2水平的下调，多项研究表明，Mfn2的上调不仅逆转了ROS的产生和线粒体去极化，而且还逆转了迟缓的心肌细胞肥大和促肥厚表型[37]。值得注意的是，去甲肾上腺素通过调节Drp1功能引起线粒体裂变和心肌细胞肥大[38]。

3.  肺动脉高压

肺动脉高压是由肺动脉平滑肌细胞（PASMC, pulmonary artery smooth muscle cells）表型变化诱导的血管重塑。UCP2（uncoupling protein 2）在PASMC表型的维持中起重要作用，并作为MCU依赖性、ER向线粒体Ca²⁺转移的选择性调节剂。UCP2的缺乏降低了PASMC中线粒体Ca^{2 +} 水平和Ca^{2 +}依赖性酶活性，可引起线粒体损伤。此外，PASMC中的表型改变与代谢模式转变有关，线粒体氧化的抑制减少了线粒体膜的超极化和ROS的产生，提高了PASMC中mPTP开放和细胞凋亡的阈值[39]。

线粒体动力学也与PASMC中的表型转变有关。从肺动脉高压患者中分离出的PASMC显示与MAMs中裂变蛋白Drp1升高和融合蛋白Mfn2降低相关的线粒体片段化（表1）[40]。使用Drp1抑制剂mdivi-1或Mfn2过表达可调节线粒体动力学，阻止了PASMC中的表型转换[41]。

表1 参与心血管疾病的MAMs成分

（表源：Li YE, et al., Cell Death Dis, 2022）

4.  血管疾病

除呼吸系统外，血管平滑肌细胞（VSMC，vascular smooth muscle cells）的表型改变也在动脉粥样硬化和高血压中起作用[42]。表1总结了MAMs在血管疾病进展中的作用。在动脉粥样硬化脂质刺激下，VSMC中SR-线粒体互作增加。此外，MAMs中的Mfn2参与了VSMC的表型转换，球囊损伤动脉大鼠中的VSMC表现出对细胞凋亡的抵抗力，并且有更高的增殖速率和更低的Mfn2水平（图3）。

线粒体动力学在系统性血管疾病发病机制中的作用也有很多证据。在VSMC从生理静止收缩表型转变为对细胞凋亡有抵抗力的高增殖表型期间，MAMs中Mfn2表达的降低可能与增殖细胞中线粒体网络的紊乱有关。此外，PDGF（platelet-derived growth factor）作为VSMC表型变化的已知诱导剂，被证明可刺激线粒体裂变、VSMC增殖和迁移[43, 44]。

图3 MAMs中作为心血管疾病治疗潜在新靶点的蛋白

（图源：Li YE, et al., Cell Death Dis, 2022）

总结与展望

作为ER和线粒体之间最直接的相互作用桥梁，MAMs对于整合这两个细胞器进行的活动至关重要，特别是在慢性压力下能量代谢的传递和协调以及凋亡信号的调节。MAMs功能紊乱与心血管疾病的发病机制相关。现有证据表明，靶向MAMs和相关蛋白质可作为心血管疾病管理治疗策略的潜在生物医学应用。

作为能量代谢、蛋白质稳态和细胞命运控制的重要参与者，维持MAMs完整性和功能的调节机制和分子对于确定预防或治疗心脏病的新治疗靶点至关重要。心血管疾病迫切需要新颖和更有效的治疗方法。与MAMs相关的蛋白质和调节分子可能直接影响心血管疾病的进展，这对于提高患者生存率非常重要。进一步的研究应侧重于新型MAMs蛋白和调节剂的识别，以及这些蛋白质和调节剂在心血管疾病中的治疗潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-022-04942-2

第一作者：李艺然（左），通讯作者：任骏教授（右）

（照片提供自：复旦大学附属中山医院任骏教授团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读）  

任骏教授，复旦大学附属中山医院心内科，博士生导师。以代谢改变，自噬调节和铁死亡为切入点，主要围绕心血管相关危险因素如肥胖、老龄、酗酒、神经退行性病变，胰岛素抵抗和代谢综合征等展开研究，并以此为依据寻找有效的治疗及预防手段。主持过多项美国国家生命科学基金项目，多项中国国家科技部及自然科学基金。以第一或通讯作者在Nature Rev. Endocrinol、Nature Rev Cardiol、Circulation、Sci Adv、Physiological Rev、JACC、Eur. Heart J等杂志发文600余篇，引用44000余次，H-Index 99，主编3本英文专著，2项美国专利。

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本文完